在恶性肿瘤抗体疗法前沿技术，淋巴结受损细胞刺激什么是基因3（LAG3）做继PD-1、CTLA-4后的然后大抗体体检点，其技能表干预逻辑长期性悬而未决。傳統深入分析受限制于较弱直接性电磁波读数和配体技能表的争论，难以表明LAG3要怎样依据配体紧密结合捕获阻止性技能表。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell月刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，凭借泛素化呈现组学与艰的深度血清质组学的的深度兼容合并，头次画出了LAG3重置的动态的呈现图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体切合引发LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高流畅度泛素化体现组学水平，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体结合实际引诱LAG3的尽快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非生物降解性泛素化修改密码LAG3能力

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，阐述了泛素化借助地方位阻伤害膜配合、增加阻止预警的分子结构方法。

图2 泛素化以不根据蛋白质蛋白质水解的的方法调低LAG3技能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL一家E3连结酶的重复改善

利用TurboID紧邻标记符号蛋白酶质组学技术应用（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和控制模块

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

软体动物建模方法与临床药学转化率币值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共体现高的病号T肿瘤细胞衰退标签TOX正相关调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为恶性肿瘤免疫系统开展中的内在怪物标签物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本探索经由泛素化装饰组学修改的动态移动信号面板开关、核蛋白质含量组学解析视频E3连入酶网，软件系统探求了LAG3激发的氧大分子语言表达。该成果展不为抗体细胞排查点共识机制探索提供数据了多个学资源共享的水平设计，更是靶向中药泛素化信号信号通路的中药开拓及患病者层次分割营销策略打下了氧大分子的基础。未来十年，争对泛素化信号信号通路的中药建立或更新型表面抗原开拓，一般冲破主要抗体细胞排查点方法法的卡死瓶颈期，为脱贫攻坚肿癌抗体细胞方法灌入新走势。

拜谱工作小结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷过酸、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸脱色保存类别装饰（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳过酸等特色修饰产品，近期又开发了衣康酸性反应、血清素化装饰等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

学习论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014