裸鼹鼠（Heterocephalus glaber）就是一种相当能延年益寿的啮齿猎物，最能延年益人类寿命短约为3六年——比体积近意的近亲植物物种全长约一名量级！即便其过长的人类寿命短被人认为是干扰不一样的菌物阶段的适应性组合式的的结果，但保护区裸鼹鼠抵御DNA组不动态平衡（皮肤松弛的最主要标示）的分子结构机能仍不很清楚。

2025年10月9日，同济学校寿命专业与技术工艺实训基地毛志勇/蒋颖团对在Science上发表了题为“A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging”的研究文章，揭开了裸鼹鼠长寿的终极秘密。环鸟苷-磷酸腺苷-磷酸合酶（cGAS）在同源重组（HR）修复中具有负调节功能，而在啮齿动物裸鼹鼠中，该功能通过其自身cGAS的四个特定氨基酸残基改变得以逆转。这种改变使裸鼹鼠的cGAS具备更强的基因组稳定能力，能抵消细胞与器官衰老，进而延长其寿命并提升健康寿命。

裸鼹鼠cGAS功效不可逆转

与老虎和猫小鼠具有其本质异同

与人与小鼠cGAS较之，裸鼹鼠cGAS在DNA受伤发生反应中产生目的（图1A-D）。免疫抗体着色实验操作体现，裸鼹鼠cGAS过把你想表达出来变快了RAD51的募集，RAD51是进行HR恢复的要点整体上市酶（图1E-F）。彗星判断灵魂存在，裸鼹鼠cGAS加强了DNA组相对稳界定，敲除cGAS则破裂了DNA组的相对稳界定（图1G-H），这显示裸鼹鼠cGAS利于HR恢复以相对安稳DNA组。

图1 裸鼹鼠cGAS力促HR维修以平稳DNA组

球蛋白回文序列关键因素显示

以下碳水化合物改进，终结cGAS能力

通过融合裸鼹鼠和人N和C末端产生的嵌合体，发现裸鼹鼠C末端负责其对HR的刺激作用（图2A-B）。随后，将C端结构域划分为三个子结构域，修复效率分析表明，裸鼹鼠-C3结构域（444–554）增强了HR修复（图2C-D）。进一步鉴定了七个突变率，S463D，E511K，Y527L和T530K，它们部分消除了HR刺激（图2E-G）。裸鼹鼠cGAS 4-aa突变体失去了对招募RAD51的刺激作用（图2H-I），而人cGAS 4-aa突变体逆转了对RAD51募集的抑制作用（图2J-K），四个残基在调节RAD51募集中的作用是保守的。

图2 四种方式蛋白质介导裸鼹鼠cGAS在减弱HR中的能力

碳原子长效机制讲解

裸鼹鼠cGAS采用FANCI-RAD50环路加快HR修整

对辐照的裸鼹鼠细胞进行co-IP和质谱探讨，确定了潜在的DNA修复因子作为裸鼹鼠cGAS促进HR的靶点，其中包括FANCI、RAD50和PARP1（图3A-E）。微照射实验表明，裸鼹鼠FANCI被招募到激光诱导的DSB中（图3F），且FANCI和RAD50相互作用（图3G-I），二者共同促进促进HR修复（图3J）。

RAD50与DNA的切合是DNA板材损害的反应中较早的事件处理中的一个，对于那些完成HR开始DNA修复工具至关更重要。着色的质分离出来实验报告阐明，裸鼹鼠FANCI提高会了DNA板材损害后RAD50弹出到着色的质上（图3Q）。还有就是，裸鼹鼠-大鼠cGAS的过表达出提高会了RAD50向着色的质的募集（图3R）。值得一看特别注意的是，损耗的FANCI避免了这类兴奋效应（图3S），阐明裸鼹鼠cGAS介导的RAD50募集要有FANCI。

图3 裸鼹鼠cGAS提高FANCI-RAD50充分效果，有利于促进RAD50募集

稿件个人总结

本探究第一次从分子式级别，反映了裸鼹鼠发展出很长期的内在措施——利用cGAS球蛋白中二个对应碳水化合物的变更，大逆转其对HR消除的负调低效果，因此改善DNA消除业务能力、安全稳定DNA组、减缓肌肤衰老（图4）。 这一种察觉到不单单为“有效DNA复原可缓解肌肤皮肤老化历程”的理论体系带来了了同时学习口供，更注重的是，它被社会抗肌肤皮肤老化学习奠定了不一样路线：借助靶向药物改善cGAS血清（尤其要是这六个重要性核苷酸位点），网站优化DNA复原操作系统，虽然能作为未来发展增加社会身心健康使用时间的管理处纠正对策。

图4 cGAS四安基酸调低内部苍老、组织性锈蚀和壽命

拜谱工作小结

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参阅资料：

Chen Y, Chen Z, Wang H, et,al. A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging. Science. 2025 Oct 9;390(6769):eadp5056. doi: 10.1126/science.adp5056.