去势减缓性前头腺癌（CRPC）是前头腺癌现况的终末关键时期，其包括能够元素为雄荷尔蒙多巴胺受体（AR）网络数据信号环路再激活卡。AR网络数据信号抑止作用剂（如恩杂鲁胺）虽能目前暂时抑止作用CRPC现况，但耐药肺结核率高，已经变成为临床试验方法的基本难点。

2025年10月23日，华中大专/山大齐鲁/浙江省大专合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

设计结论

01.多个学深入分析选择ZDHHC2为关键的细胞

核蛋白组、脂质组、棕榈酰化装饰组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2促使CRPC细胞膜在恩杂鲁胺开展后的生存

02.ZDHHC2的转录政策调控

经由ChIP-Atlas表明FOXA1、AR等可能性干预ZDHHC2，ChIP-seq屏幕上显示FOXA1在ZDHHC2无法子的涌入率明显提高，而AR无距离（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均明显减轻ZDHHC2的mRNA及球蛋白水平面方向（图2E-H），过表达出FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需根据TET2能够干预ZDHHC2，且TET2影响不忽略其酶活（图2K-L）；且表明FOXA1/CXXC5/TET2软型物经由明显增强ZDHHC2无法子区H3K27ac水平面方向，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC细胞膜中，ZDHHC2DNA的转录级别上涨

03.ZDHHC2采用克制铁消亡力促抗药

ZDHHC2敲低的C4-2组织细胞系核球蛋白组表明，铁伤亡重点带动组织细胞系因子ACSL4有效上涨（图3C），脂质组表明脂质消化吸收错乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1处置（ZDHHC2克注射剂）可有效增添CRPC组织细胞系核的脂质过硫化水平面、MDA含铁、脂质ROS，限制组织细胞系核自愈（图3H-J）；ZDHHC2过理解可降低了出现铁伤亡评价指标，持续线粒身材态（图3K-L）；铁伤亡克注射剂（Lip-1）可改动恩杂鲁胺对太敏感CDX模形的抑瘤成效，介绍信铁伤亡是恩杂鲁胺药用价值的重点介导各种因素。

图3 ZDHHC2根据调节脂质过钝化物转化成和铁枯死，催进恩杂鲁胺抗药效性

04.ZDHHC2利用USP19推进ACSL4泛素-血清酶体降解塑料

ZDHHC2仅影晌ACSL4淀粉酶横向（不影晌mRNA），泛素-淀粉酶酶体遏药药物制剂（MG132）可逆性转ACSL4化学生物降解，而自噬遏药药物制剂（Baf-A1）无法，证明文件其管控信任泛素化化学生物降解（图4A-C）；棕榈酰化淀粉酶组挑选到4个泛素想关淀粉酶，仅敲低USP19可削减ACSL4淀粉酶横向（不影晌mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4立即彼此使用（GSTpull-down/PLA查证），在遏制ACSL4的K48位泛素化减少其半衰期（图4H-I、4O-Q）；企业腺癌团体IC芯片显现ACSL4与USP19淀粉酶横向正想关，与ZDHHC2负想关（图4B-G）。

图4 ZDHHC2使用USP19催进ACSL4的泛素-球蛋白酶体吸附

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19立即整合，整合行政区域为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT试验证明文件材料USP19具有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR建立显视，仅ZDHHC2敲除可有效削减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达爱可怎强其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化淀粉酶组及甲基化试验证明文件材料，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S甲基化体棕榈酰化层次有效削减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化暗改其与ACSL4的联系

ZDHHC2过呈现可削减USP19与ACSL4的之间效应，TTZ1进行处理或ZDHHC2敲除则怎强该效应（图6A-C）；USP19C152S突变率体与ACSL4结合起来更强，可显著性怎强铁自杀、增强恩杂鲁胺太敏感度的（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁自杀解锁，证件ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特女性朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改废其与ACSL4的主动功能，因而能够促使铁死亡视频来使得耐药肺结核性

07.ZDHHC2可以抑药品TTZ1的效果与健康性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不用再关系ACSL4技术、铁死掉完成指标及恩杂鲁胺特别敏感度性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1特别敏感度/耐药肺结核肺结核性体细胞及恩杂鲁胺耐药肺结核肺结核性PDX型号中，TTZ1可可观找回ACSL4技术、缴活铁死掉、瓦解耐药肺结核肺结核性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺携手运用不关系小鼠标准体重、脾肾能力（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺操作后催进CRPC内部的杀灭

本文总结ppt

本钻研面对去势抗拒性前烈腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药问题，能够 多个学概述察觉到棕榈酰转至酶ZDHHC2是首要驱使因素，产生恩杂鲁胺抗药；钻研技术团队开发管理的ZDHHC2活性朋友控药品TTZ1可在CRPC内部系和糖尿病患者起源异种移值（PDX）沙盘模型中治愈恩杂鲁胺抗药，表明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是缓解CRPC抗药的可以用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中错误过表达出，并可以抑制铁枯死机理图

拜谱个人总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物技术制品可供给车辆最齐全面、技术性管理体系最较为成熟的半胱氨酸表达系列表的车辆，涉及到棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、被氧化恢复、存在巯基，掌握了高的业务经验丰富，力助一连串表的本文文章发表。充当脂质分解代谢转化转化检侧区域的立足者，拜谱生物技术制品营造了建立健全的脂质分解代谢转化转化搞定彻底解决涉及:MLT4500医学研究mtk量靶向疗法药物治疗药物疗法脂质组、PLT5500观赏植物mtk量靶向疗法药物治疗药物疗法脂质组、靶向疗法药物治疗药物疗法脂质组（2500+）、短链肌肉酸、存在肌肉酸靶向疗法药物治疗药物疗法分解代谢转化转化组、非靶向疗法药物治疗药物疗法脂质组、欢迎图片在线咨询，合作方式共研!

参考价值医学文献

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（可以参考论文有误，修改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）