心肌氯纶化是多心症状不好疗效的首要主观因素，到目前为止缺少就直接专门针对成氯纶上皮细胞的特效图片治愈。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不只是探求了心肌食物纤维化的新的复发体制，还出现没事款已新批类药物的新应用，为这类难点造成了上升性避免实施方案。

论述报告单

01、管理的本质靶点

SNO-PKM2在心肌纤维棉化中特女性朋友偏高

研究通过S-亚硝基化呈现蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高体现于CFs、心肌细胞核中未查重到，已成为主导科学研究构造函数。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，声明NO是装饰种类。这样发现了再次制定SNO-PKM2是心肌纤维材料化的特女性朋友装饰核蛋白，为新机制研究分析解锁目标靶点。

图1 SNO-PKM2在肝脏玻纤化时候中增加

02、呈现位点

Cys49和Cys326是核心用途位点

可以借助高效液相色谱-电容并联质谱解析，会员精准营销认定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO体现关健位点。特点认可出现，冷漠内源性PKM2后，可以借助呈现Cys49/326S双基因突变体（MUT）可是减缓AngII引发的SNO-PKM2增大，并减缓CFs成功激活标志牌物α-SMA呈现，且不引响基线壮态下PKM2的四聚化和酶渗透性。

图2 PKM2的S-亚硝基化形成在Cys49/326位点

03功用滞后效应

SNO-PKM2可抑制PKM2活力性驱动安装CFs激活卡

机构设计阐述体现 Cys49和Cys326最靠近PKM2催化反应机构设计域，修饰语后会减轻PKM2酶抗逆性，损害其高抗逆性四聚体机构设计（双突变的体可找回）。性能上，SNO-PKM2依据缓和PKM2，引起糖酵解不畅、磷酸戊糖行业解锁的产生重源程序，另外造成 线粒体耗氧率减轻、ROS偏高、膜电极电位不见，终极统筹推进CFs繁殖及向肌成氯纶受损细胞分裂。心衰自身心肌组建中PK酶抗逆性显著性如果低于供体，验证通过了上述性能改动。

图3 SNO-PKM2力促小心肝成植物食物纤维癌血细胞向肌成植物食物纤维癌血细胞细胞分化

04、团伙工作机制

GSN依靠途经驱使线粒体过度紧张分化

能够 免疫系统共沉淀自己融合质谱定量分析，淘汰出与PKM2彼此效用的凝溶胶球蛋清（GSN）为中心河流下游分子结构。试验表明，AngII刺激性后，PKM2与GSN融合下降，GSN与能关联球蛋清1（DRP1）融合怎强。制度上，SNO-PKM2能够 影响PKM2四聚化，放GSN，促使DRP1-S616位点磷过酸及线粒体集运，发生线粒体频繁裂开，结果是修改密码CFs。敲低GSN或仰制CaMKII可阻隔该流程，逆袭仟维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白成瘾性性方式英文介导DRP1的线粒体转位

5、体中核验

PKM2敲除加深纤维棉化，基因变异体可救救

实现CFs活性朋友PKM2必备条件性敲除（cKO）小鼠，TAC操作后发掘：cKO小鼠核心收宿/舒张特点退化（EF、FS降底，E/E’上升），心肌肥大、胶原积聚相关系数加剧，声明CFs中PKM2损坏会加重纤维棉化。向cKO小鼠转染SNO抗击型PKM2双转变体后，给出方面的问题表型均相关系数对抗，而转染也是型PKM2无该实际效果，与此同时心肌团体中SNO-PKM2总体水平、线粒体分列程度上还原健康。

图5 SNO-PKM2可分析TAC小鼠情况灵魂肥大和灵魂合成纤维化

06、诊疗有潜力

mitapivat极量依靠性解决仟维化

体内的试验室表现，mitapivat含量根据性上升PKM2活力性，拉低人造钎维化标签物抒发；体内的试验室中，TAC小鼠提供mitapivat（10/50mg/kg，一天俩次）后，小心肝功能表、心肌肥大及人造钎维化均同质性优化（P<0.0001），高含量可致EF、FS类似正常的水平方向。还有，mitapivat还具有怎样预防（TAC后马上给药）和诊治（TAC后2周给药）使用，且无看不出肝肺肾副使用。

图6 mitapivat预净化处理解决了TAC诱发的心肌氯纶化和心血哀竭

稿件个人心得体会

本的研究方案头次体现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分化-心肌棉植物纤维棉化”的完整性体制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌呈现，采用抑制性其生物与四聚化、干挠GSN能够 使用，驱使DRP1介导的线粒体频繁分化，终究解锁码CFs。PKM2解锁码剂（十分是mitapivat）可传导本病理信号通路，行之有效改善棉植物纤维棉化。mitapivat已将建监床应运，安全卫生性厘清，即将更快发展至心肌棉植物纤维棉化监床的研究方案，为上述匮乏靶向疗法疗法的消化道疾病提供了新策咯。

拜谱总结

该科学研究第一时间阐释SNO-PKM2（Cys49/326位点）确认GSN-DRP1径路控制线粒体过早裂开，决定性重置心肌成玻纤上皮细胞影起心肌玻纤化；FDA获准药物剂量mitapivat可确认重置PKM2阻挡该径路，为心肌玻纤化提供了新治疗方法机制。

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决定性学术论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.